Este ‘supercúmulo’ de un raro microbio del suelo podría producir algunas nuevas drogas asombrosas

La búsqueda de moléculas terapéuticas nuevas y potencialmente potentes en la naturaleza es una búsqueda vital impulsada por crisis de salud paralelas: la resistencia a los antibacterianos y la creciente carga mundial de cáncer.

Ahora, un equipo de científicos ha descubierto que un raro microbio del suelo produce algunos “bloques de construcción” moleculares peculiares pero familiares con actividad similar a la de las drogas. Esto podría ser una bendición para los programas de diseño y descubrimiento de fármacos.

“Nuestro enfoque basado en la genómica nos permitió identificar un péptido inusual para futuros esfuerzos de diseño de fármacos”, dice Joshua Blodgett, microbiólogo de la Universidad de Washington en St. Louis y autor principal del nuevo estudio.

El foco de su exploración fue un grupo de bacterias delgadas que habitan en el suelo llamadas actinomicetos, que afortunadamente para nosotros son productores prolíficos de compuestos medicinales.

“Alguna vez se pensó que carecía en gran medida de nuevas drogas, [genome sequencing] Las tecnologías revelaron un gran tesoro de moléculas similares a drogas aún no descubiertas escondidas en genomas actinobacterianos”, escribe el equipo en su artículo, dirigido por el farmacólogo Chunshun Lia de la Universidad de Hawái.

En los actinomicetos, los científicos han encontrado los componentes básicos de más del 50 por ciento de los antibióticos que se utilizan hoy en día en clínicas y hospitales, incluido el primer agente activo contra la tuberculosis, además de una gran cantidad de medicamentos contra el cáncer e inmunosupresores.

Un interés reavivado en la exploración de los actinomicetos como fuentes ricas en moléculas bioactivas ha sido alimentado por la amenaza para la salud mundial de la resistencia a los antimicrobianos, que está generando infecciones resistentes a los medicamentos más rápido de lo que se pueden producir nuevos medicamentos. Las infecciones por ‘superbacterias’ son ahora la tercera causa principal de muerte en todo el mundo, según un análisis aleccionador de principios de este año.

Entonces, en la búsqueda de nuevos candidatos a fármacos, Blodgett, Lia y sus colegas dirigieron su atención y sus herramientas de secuenciación del genoma a un actinomiceto particularmente raro, que se encontró en suelos en China y se conoce con el nombre de Lentzea flaviverrucosa.

Al ser más difícil de encontrar en la naturaleza que otros actinomicetos y más difícil de cultivar en el laboratorio, L. flaviverrucosa no se ha estudiado tanto como sus parientes productores de drogas más comunes. Y lo que los investigadores encontraron fue bastante extraño.

“Tiene una biología inusual, codifica una enzimología inusual, impulsa la producción de una química inesperada, todo albergado dentro de un grupo de bacterias que se pasa por alto en gran medida”, dice Blodgett de L. flaviverrucosa.

Los intentos anteriores del equipo de escanear los genomas de actinomicetos raros habían sugerido L. flaviverrucosa podría hacer unas pocas moléculas circulares pequeñas llamadas moléculas de piperazilo, que se sabe que sirven como andamios útiles para sintetizar fármacos.

Usando una batería de técnicas, los investigadores descubrieron que L. flaviverrucosa en realidad produce dos tipos de moléculas de piperazilo. Pero estos compuestos recién descubiertos eran diferentes, producidos por un solo conjunto de genes llamado supercúmulo.

“A un alto nivel, parecía que una región del genoma podría producir dos moléculas diferentes”, dice Blodgett.

“Por lo general, pensamos en un grupo de genes [as] grupos de genes que son como planos para fabricar moléculas individuales parecidas a fármacos. Pero parecía que había demasiada química predicha dentro de este único grupo”.

Una vez que los investigadores resolvieron las estructuras moleculares de los dos compuestos peculiares, también pronto se dieron cuenta de que uno de ellos era bastante diferente a todos los descritos anteriormente. Consistía en dos moléculas hexagonales unidas para formar un dúo asimétrico torcido, que tenía una actividad potencial similar a la de un fármaco cuando se probó contra ciertos tipos de líneas celulares de cáncer humano.

“La naturaleza une dos cosas diferentes”, explica Blodgett. “Y, como resultado, contra varias líneas de células cancerosas diferentes, cuando se juntan A y B, se convierte en algo más potente”.

Por supuesto, no debemos olvidar que probar medicamentos en líneas celulares cultivadas en laboratorio está muy lejos de los tratamientos que muestran beneficios terapéuticos en ensayos clínicos. Además, se necesitan décadas para que los candidatos potenciales a fármacos pasen del laboratorio a través de las pruebas y lleguen a la clínica, y muchos fallan en el proceso.

“Se necesita mucho más trabajo, enfoque y financiación para que los enfoques novedosos den como resultado terapias antibacterianas efectivas para combatir de manera sostenible la resistencia a los antibacterianos”. Ursula Theuretzbacher, experta independiente en fármacos antibacterianos, y sus colegas escribieron en 2019.

Aún así, la esperanza es que con más análisis como este, que buscan identificar qué cepas bacterianas son más prometedoras y qué compuestos tienen más probabilidades de tener éxito, los investigadores están en el camino correcto, sin tiempo que perder.

La investigación fue publicada en PNAS (enlace aún no activo en el momento de escribir este artículo).

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